Злокачественный нейролептический синдром или аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит? Анти-рецепторный энцефалит: что это за болезнь и как ее лечить

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит , также известный как энцефалит антител NMDA-рецептора , представляет собой острую форму воспаления головного мозга, которая потенциально летальна, но имеет высокую вероятность восстановления после лечения.

Это вызвано атакой иммунной системы, прежде всего нацеленной на субъединицу NR1 рецептора NMDA (N-метил-D-аспартата). С остояние связано с опухолями, в основном тератомы этих яичников. Однако многие случаи не имеют отношения к злокачественным образованиям.

Болезнь была официально классифицирована и названа Хосепом Далмау и его коллегами в 2007 году.

Перед развитием комплекса признаков, которые специфичны для энцефалита анти-NMDA-рецепторов, люди могут испытывать продромальные проявления, включая головные боли, гриппоподобную болезнь или замечать инфекции верхних дыхательных путей. Они становятся заметны в течение недель или месяцев до начала развития патологии. Помимо продромальных симптомов болезнь прогрессирует с различными показателями, и пациенты могут проявлять неврологические дисфункции. На начальном этапе развития симптомы разные между детьми и взрослыми.

Однако изменения поведения являются общим первым признаком в обеих группах. Они часто это паранойя, психоз. Другие распространенные проявления включают судороги и причудливые движения, главным образом губ и рта, но также странные движения педалей ногами или руками, напоминающими игру на фортепиано. Некоторые другие симптомы, характерные во время начала заболевания, включают нарушение познания, дефицит памяти и проблемы речи (афазия, персеверсия или мутизм).

Признаки обычно проявляются в психиатрической практике, что может привести к дифференциальному диагнозу. Во многих случаях это приводит к невозможности диагностики. По мере прогрессирования симптомы становятся неотложными с медицинской точки зрения и часто включают в себя вегетативную дисфункцию, гиповентиляцию, мозговую атаксию, гемипарез, потерю сознания или кататонию.

Во время этой острой фазы большинство пациентов требуют лечения в отделении интенсивной терапии для стабилизации дыхания, частоты сердечных сокращений и артериального давления. Потеря чувства в одной стороне тела может быть симптомом. Отличительной характеристикой анти-NMDA-рецепторного энцефалита является одновременное присутствие многих перечисленных выше проявлений. Большинство пациентов испытывают по крайней мере четыре симптома, у других шесть или семь в течение болезни.

Патофизиология

Условие опосредуется антителами, которые нацелены на NMDA-рецепторы в головном мозге. Они могут быть получены с помощью кросс-реактивности с NMDA-рецепторами в тератомах, которые содержат много типов клеток, включая клетки мозга, и, таким образом, представляют собой окно, в котором может произойти распад иммунологической толерантности. Другие аутоиммунные механизмы подозреваются у пациентов, у которых нет опухолей. В то время как точная патофизиология болезни все еще обсуждается. Эмпирическая оценка происхождения анти-NMDA-антител в сыворотке и спинномозговой жидкости приводит к рассмотрению двух возможных механизмов.

Некоторые из них могут быть определены простыми наблюдениями. Сывороточные NMDA-рецепторные антитела последовательно обнаруживаются при высоких концентрациях, чем антитела к цереброспинальной жидкости, в среднем в десять раз выше. Это настоятельно указывает на то, что продуцирование антител является системным, а не мозгом или цереброспинальной жидкостью. Когда концентрации нормализуются для общего IgG, обнаруживается интратекальный синтез. Это означает, что в спинномозговой жидкости имеется больше NMDA-рецепторных антител, чем было бы предсказано с учетом ожидаемых количеств общего IgG.

1. Пассивный доступ предполагает диффузию антител из крови через патологически нарушенный гематоэнцефалический барьер (НГБ). Этот клеточный фильтр, отделяющий ЦНС от системы кровообращения, обычно предотвращает попадание больших молекул в мозг. Были предложены различные причины такого краха целостности, причем наиболее вероятным ответом является воздействие острого воспаления нервной системы. Аналогичным образом, было показано, что участие высвобождающего гормон кортикотропина в тучных клетках при остром стрессе способствует проникновению НГБ. Однако также возможно, что вегетативная дисфункция, проявляющаяся у многих пациентов на поздних стадиях заболевания, способствует введению антител. Например, повышение артериального давления заставит крупные белки экстравазировать в спинномозговую жидкость.
2. Возможным механизмом является также интратекальное производство. Фармацевтическая компания Dalmau et al. показала, что у 53 из 58 пациентов с состоянием были, по меньшей мере, частично сохранены НГБ, при этом высокая концентрация антител в спинномозговой жидкости. Кроме того, циклофосфамид и ритуксимаб, препараты, используемые для устранения дисфункциональных иммунных клеток, были успешным лечением у второй линии пациентов, где терапия не удалась. Они разрушают избыточные клетки, продуцирующие антитела, таким образом облегчая симптомы.

Сложный анализ процессов, связанных с присутствием антител в спинномозговой жидкости, намекает на сочетание этих двух механизмов в тандеме.

Антитела к рецепторам NMDA

Как только антитела вошли в CSF, они связываются с субъединицей NR1 NMDA-рецептора. Существует три возможных метода, при которых происходит повреждение нейронов.

1. Снижение плотности NMDA-рецепторов на постсинаптической ручке из-за интернализации рецептора после связывания антитела.
2. Прямой антагонизм NMDA-рецептора, аналогичный действию типичных фармакологических блокаторов рецептора, таких как фенциклидин и кетамин.
3. Вербовка каскада комплемента через классический путь (взаимодействие антитело-антиген). Комплекс мембранной атаки является одним из конечных продуктов этого каскада и может вставлять в нейроны в качестве молекулярного цилиндра, позволяя воде проникать. Затем клетка лизируется. Примечательно, что этот механизм маловероятен, так как он заставляет нейрон умирать, что несовместимо с существующими доказательствами.

Диагностика

Прежде всего, это высокий уровень клинического подозрения, особенно у молодых людей, проявляющих ненормальное поведение, а также вегетативную нестабильность. Изменение уровня сенсома и судорог на ранней стадии болезни. Клинический осмотр может дополнительно выявить заблуждения и галлюцинации

Лечение

Если у людей обнаружена опухоль, долгосрочный прогноз, как правило, лучше, и вероятность рецидива намного ниже. Это связано с тем, что опухоль может быть удалена хирургическим путем, тем самым искореняя источник аутоантител. В целом, ранняя диагностика и агрессивное лечение, как полагают, улучшают результаты терапии пациентов, но это невозможно узнать без данных рандомизированных контролируемых исследований. Учитывая, что большинство больных изначально принимаются психиатрами, крайне важно, чтобы все врачи рассматривали энцефалит рецептора NMDA как возможную причину острого психоза у молодых пациентов, у которых нет прошлой нейропсихиатрической истории.

• Если опухоль обнаружена, ее удаление должно происходить в сочетании с иммунотерапией первой линии. Включает стероиды, внутривенный иммуноглобулин и плазмафереза для физического удаления аутоантител. Исследование 577 пациентов показало, что в течение четырех недель около половины из них чувствовали улучшение после приема препаратов.
• Иммунотерапия второй линии включает ритуксимаб, моноклональное антитело, которое нацелено на CD20- рецептор на поверхности В-клеток, тем самым разрушая самореактивные из них. Циклофосфамид, алкилирующий агент, который сшивает ДНК используется для лечения как рака, так и аутоиммунных заболеваний.
• Другие лекарства, такие как алемтузумаб, остаются экспериментальными.

Прогноз

Процесс восстановления от энцефалита против NMDA может занять много месяцев. Симптомы появляются в обратном порядке и состояние пациентов постепенно улучшается.

Эпидемиология

Количество новых заболеваний в год неизвестно. Согласно проекту Калифорнийского энцефалита, самая большая серия случаев на сегодняшний день характеризует 577 пациентов с антимезодиагностическим энцефалитом. Исследование обеспечивает наилучшее приближение распределения болезней. Обнаружено, что женщины подвергаются непропорциональному воздействию - 81%. Патология начинается у детей в возрасте до 21 г.. Только 5% случаев были старше 45 лет. Этот же обзор показал, что 394 из 501 человек (79%) имели хорошие результаты к 24 месяцам умерло 30 пациентов (6%), а остальные оставались с легким и тяжелым дефицитом. Исследование также подтвердило, что больные чаще имеют азиатское или африканское происхождение.

Общество и культура

Симптомы патологии являются основной причиной исторических рассказов о демоническом владении больными.

Репортер из Нью-Йорка Сюзанна Кахалан написал книгу под названием « Мозг в огне: мой месяц безумия» о ее опыте болезни.

Dallas Cowboys защитный lineman Amobi Okoye провел 17 мес. борьбы с анти-NMDA рецептор энцефалита. В дополнение к трем месяцам в коме, вызванной медициной, он испытал 145-дневный разрыв в памяти и потерял 78 фунтов. Вернулся на практику 23 октября 2014 г.

Кнут, полярный медведь в берлинском зоологическом саду, который скончался 19 марта 2011 года, был диагностирован с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом в августе 2015 г. Это первый случай, обнаруженный за пределами человеческого организма.

Антитела к NMDA-рецепторам – это специфические белки, вырабатывающиеся к NMDA-рецепторам нервной системы. Данные антитела являются причиной аутоиммунного энцефалита.

Синонимы русские

Анти-NMDAR, антитела к N-метил-D-аспартатным рецепторам.

Синонимы английские

NMDA-receptor antibodies, anti-NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor antibodies.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании.

Рецепторы NMDA располагаются на поверхности нейронов центральной нервной системы. Возбуждение и торможение этих рецепторов лежит в основе механизмов памяти, обучения и сознания.

Выработка специфических антител к NR1-NR2 гетеромерами рецепторов NMDA вызывает обратимое уменьшение их числа, нарушение их функции и развитие симптомов аутоиммунного энцефалита.

NMDAR-энцефалит – это наиболее часто встречающаяся форма аутоиммунного энцефалита, чаще всего представляющая собой паранеопластический синдром. Диагностируется у молодых женщин, детей, ассоциирован с новообразованиями, чаще всего с тератомой яичника.

Симптомы неспецифичны, характерные для психопатологических состояний: депрессия, бред, звуковые галлюцинации. При прогрессировании заболевания возможно появление неврологической симптоматики: снижение памяти, непроизвольные движения в различных группах мышц, нарушения работы автономной нервной системы, включающие развитие нестабильной гемодинамики, нарушение дыхания.

Часто пациенты бывают госпитализированы в психиатрические, инфекционные стационары, в неврологические отделения с подозрением на органическую патологию головного мозга.

Диагностика данного вида энцефалита достаточно затруднительна. Для заболевания не характерны специфические изменения, которые могут быть обнаружены при МРТ, ПЭТ-КТ головного мозга. При исследовании спинномозговой жидкости изменения неспецифичны.

Достоверным тестом диагностики является определение антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови, спинномозговой жидкости. Для данного исследования используется иммуноферментный анализ, для определения нативных антител к NMDA-рецепторам в биологических жидкостях. Этот анализ имеет высокую чувствительность и специфичность, позволяет провести онкологический скрининг, верифицировать диагноз и начать раннюю этиотропную терапию.

Пациенты с ранним началом противоопухолевой иммунотерапии имеют лучший прогноз на полное восстановление функций нервной системы.

Для чего используется исследование?

• Для определения причины заболевания нервной системы.
• Для дифференциальной диагностики энцефалитов.

Когда назначается исследование?

• При неясном генезе психопатологических, неврологических симптомов.
• При одновременном наличии психиатрических и неврологических симптомов, особенно у пациентов молодого возраста.
• При симптомах энцефалита у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Что означают результаты?

Референсные значения:

Причины повышенного результата:

• аутоиммунный NMDAR-энцефалит.

Причины пониженного результата:

• отсутствие заболевания.

Кто назначает исследование?

Невролог, онколог, врач-инфекционист, психиатр.

Литература

1) NMDAR encephalitis: which specimens, and the value of values. Andrew McKeon and Vanda A Lennon. Lancet Neurology, The, 2014-02-01, Volume 13, Issue 2, Pages 133-135, Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

2) The Importance of Keeping in Mind the Diagnosis of N -Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Michael S. Zandi, Belinda R. Lennox and Angela Vincent. Biological Psychiatry, 2016-08-15, Volume 80, Issue 4, Pages e15-e15, Copyright © 2016 Society of Biological PsychiatryVolume 7, Issue 12, December 2008, Pages 1091-1098 LN.

3) Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Ethan G. Hughes, Xiaoyu Peng, Amy J. Gleichman, Meizan Lai, Lei Zhou, Ryan Tsou, Thomas D.

10. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

У многих пациентов анти-NMDA-рецепторный энцефалит (недавно обнаруженное аутоиммунное заболевание, вызывающее отек мозга) проявляется такими психиатрическими симптомами, как галлюцинации, вспышки агрессии и бред. Больные словно одержимы демонами, и в течение нескольких дней у большинства из них развиваются различного вида припадки, а также возникают непроизвольные и неконтролируемые человеком движения.

Но неврологические симптомы могут быть скрытыми, их легко упустить. Доктор Сухель Наджар, специалист по заболеванию, полагает, что 90 % таких случаев неверно диагностируются. «Возможно, люди, которые сейчас находятся в коме, или люди, застрявшие в психлечебницах, страдают этим заболеванием и не получают должного лечения», – сказала Эмили Гэвигэн – пациентка с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом.

24-летня Сюзанн Кэхалан потратила более 1 миллиона долларов на лечение в больнице с ведущими докторами, но они неоднократно ставили ей ошибочные диагнозы. У пациентки наблюдались приступы с галлюцинациями, во время которых она рычала как животное, толкала и била людей. Девушке постоянно казалось, что дикторы по ТВ постоянно обсуждают ее.

Облегчение пришло, когда ей занялся доктор Наджар. Он попросил ее нарисовать циферблат часов, а когда она нарисовала цифры только с одной стороны, врач понял, что у Сюзанн воспаление правого полушария мозга. Вовремя начатое лечение спасло ее от комы и смерти.

Хотя Сюзанн удалось полностью поправиться, так везет далеко не всем. Даже когда лечение приходит вовремя, около 7 % пациентов умирает, другие получают повреждения головного мозга различной степени. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит можно лечить с помощью иммунотерапии, но без возможности достичь исцеления – только ремиссии. Рецидив требует еще большего ухода.

Все это побудило доктора Наджара начать исследования других психических заболеваний – биполярного расстройства, депрессии, обсессивно-компульсивного синдрома и шизофрении – чтобы проверить, не являются ли они, также, физическими болезнями, вызванными воспалением мозга.

9. Синдром Отелло

Синдром Отелло (СО) получил свое название по имени шекспировского героя Отелло, убившего свою жену Дездемону из-за подозрения в измене. Пациенты с СО демонстрируют завидное упрямство, если говорить о бредовой подозрительности и ревности к своим супругам, постоянно обвиняя их в неверности. Некоторых даже преследуют галлюцинации о том, что их партнер занимается сексом с кем-то другим.

Обычно СО возникает в возрасте около 68 лет и наблюдается почти у 77 % пациентов с неврологическим заболеванием, поражающим одну из лобных долей головного мозга – чаще правую. Иногда СО появляется в результате лечения допамином болезни Паркинсона. В этом случае снижение дозы или прекращение приема медикамента может облегчить симптомы синдрома Отелло.

При деменции с тельцами Леви (ДТЛ) признаки СО могут продолжать проявляться (или даже только начать) после смерти супруга. ДТЛ – это синдром паркинсонизма и деменции, вызванной отложениями белка, называемыми тельцами Леви, в нервных клетках головного мозга.

Один 42-летний мужчина, принимавший допамин от болезни Паркинсона, стал настаивать на частом сексе со своей женой. Он обвинял ее в измене и с одержимостью следил за подъездной дорогой к дому, так как был убежден в том, что некий вымышленный любовник собирается заехать за ней, чтобы вместе заняться сексом. Больной потерял тысячи долларов из-за внезапных азартных порывов и утратил способность контролировать свои расходы.

Как и Отелло, пациенты с данным синдромом могут стать опасно жестокими. Мужчины с СО пытались задушить своих жен или затеять драки с соседями, подозреваемыми в роли их любовников.

8. "PH". Сенсорная десинхронизация

60-летний пилот на пенсии, был первым пациентом с сенсорным расстройством, при котором человек слышит голоса прежде, чем люди говорят. Жизнь для PH словно просмотр кино со звуком, опережающим изображение. Даже свой собственный голос он слышит до того, как чувствует движение своих губ. Томография головного мозга пилота показала два повреждения: одно в среднем мозге, другое – в его стволе. Оба эти отдела отвечают за слух, движение и синхронизацию.

Ученые полагают, что зрительную и слуховую информацию наш мозг обрабатывает с различной скоростью, чтобы компенсировать разницу скоростей света и звука. Мозг здорового человека синхронизирует звучание голоса с движением губ. Но у больных PH заметна задержка в четверть секунды (210 миллисекунд) между ними.

Никто не знает, каким образом человеческий мозг объединяет наше визуальное и звуковое восприятие. Но это значит, что каждый из нас снабжен не одной парой часиков в голове. Если эти часы не работают слажено, саундтрек к нашей жизни может не соответствовать нашей визуальной реальности.

7. Экстатические эпилептические приступы

Экстатический эпилептический приступ, или экстатическую ауру, описал знаменитый романист, страдавший эпилепсией, Федор Достоевский: «На несколько мгновений я испытываю такое счастье, которое просто невозможно в обыкновенном состоянии, и о котором не имеют понятия другие люди. Я чувствую полную гармонию в себе и во всем мире, это чувство так сильно и сладко, что за несколько секунд такого блаженства можно отдать десять лет жизни, и пожалуй, всю жизнь».

Вот что 53-летняя женщина-преподаватель рассказала о своем экстатическом припадке: «Чувство было словно не от мира сего. Появилось ощущение полной безмятежности, абсолютного покоя, никаких забот; это было прекрасно, все казалось замечательным... Наверное, наиболее близкое ощущение, которое я испытывала – это оргазм. Но в том чувстве не было ничего сексуального... оно было почти религиозным». Она также рассказала, что больше не боится смерти и видит мир более ярким, чем прежде.

Некоторые ученые считают, что экстатические приступы объясняют ощущения пациентов, переживших клиническую смерть. Никто не знает наверняка, что происходит с человеком в такие моменты, но исследователи подсчитали, что экстатическая аура наблюдается лишь у 1-2 % больных эпилепсией височной доли. Все эти пациенты сообщают об ощущении эйфории и углублении самосознания. Некоторые также говорят о чувстве остановки времени, безмятежности и блаженства, но иногда сообщают и о перегруженности из-за интенсивности происходящего.

Часто эти приступы начинаются в одной из височных долей головного мозга. Но некоторые неврологи полагают, что на самом деле активность возникает в островковой доле. В отличие от височных долей, под которыми расположен островок, его передняя доля отвечает за наши чувства – как хорошие, так и плохие.

6. Мисофония

Страдающие мисофонией впадают в ярость, заслышав звуки, которые большинство из нас игнорирует или попросту не замечает: жевание резинки, прихлебывание супа, мягкие шаги. Их сердца начинают выскакивать из груди, кулаки сжимаются, а тела, кажется, готовы взорваться от неконтролируемого гнева или тревоги. В отличие от пациентов с гиперакузией – воспринимающих все звуки как невыносимо громкие – больные мисофонией спокойно реагируют на шум. Они не выносят лишь тихие звуки.

Обычно мисофония проявляется в позднем детстве или раннем подростковом возрасте. Со временем состояние ухудшается, и все больше звуков вызывают у пациентов эффект спускового крючка – даже дыхание способно выбить некоторых из колеи. Но больные ничего не могут с этим поделать. Как сказала пациентка по имени Ада Цыганова: «Все дело в реакции. Ярость. Гнев. Неспособность остановить это. Для людей с данным расстройством один звук подобен тому, как 200 человек одновременно проводят ногтями по школьной доске. Это очень подавляет и раздражает».

У многих таких пациентов ошибочно диагностировали психические расстройства, в том числе посттравматический синдром. Но некоторые врачи начинают признавать мисофонию неврологическим заболеванием, которое может быть вызвано повреждением мозговой «проводки» в области, отвечающей за эмоции. Но многие доктора до сих пор не верят в существование мисофонии – на сегодняшний день варианты лечения ограничены и в значительной мере неэффективны. Большинство пациентов вынуждено справляться с болезнью насколько это возможно, принимая пищу в одиночестве или снимая напряжение криком. Некоторые используют беруши, чтобы блокировать звуки.

5. Прогрессирующая топографическая дезориентация

Представьте, что Вы заблудились, и это повторяется каждый день, даже в Вашем собственном доме, и, возможно, Вы поймете, что чувствует 60-летняя Шерон Роузмен из Литтлтона, штат Колорадо. С тех пор, как ей исполнилось 5 лет, Шерон борется с прогрессирующей топографической дезориентацией (ПТД). Это редкое неврологическое заболевание, при котором человек теряет способность ориентироваться в пространстве. Будучи ребенком, Шерон не узнавала свой дом, тогда мать предупредила ее: «Не рассказывай никому, они скажут, что ты ведьма, и сожгут тебя на костре».

Шерон послушалась, не сказав даже мужу о своем состоянии. Дошло до того, что она с трудом находила своих детей, когда те просыпались и плакали по ночам. Когда она ведет автомобиль, изогнутые улицы и перекрестки сбивают ее с толку и вызывая растерянность, как и океаны, озера и бассейны. Сама Шерон так описывает свои чувства: «Это почти как если бы кто-то поднял весь мир, потояс его и поставил на место».

В возрасте 29 лет Шерон впервые обратилась за медицинской помощью и посетила психолога. Но он не смог избавить ее от дезориентации. Позже женщине сказали, что у нее может быть опухоль мозга или эпилепсия. Это также оказалось ошибкой. Затем она познакомилась с Джузеппе Айриа, профессором нейробиологии университета Калгари. В 2008 году доктор Айриа опубликовал первую статью о ПТД, таким образом, он точно знал, с чем Шерон имеет дело.

Врачи не уверены, что именно происходит с мозгом больного ПТД. Сканирование не выявляет никаких атрофированных или истощенных областей. Но Джеффри Тауб, профессор из Дартмутского колледжа, полагает, что различные области дезориентированного мозга не взаимодействуют друг с другом должным образом, не согласовывая процессы преобразования информации.

Пока еще не изобрели лекарство от ПТД. Но Шерон просто испытывает облегчение, потому что может, наконец, рассказать другим о своем состоянии, не боясь быть названной сумасшедшей.

4. Музыкальные галлюцинации

Однажды женщина, известная как «Сильвия», услышала звуки игры на фортепиано за домом. Но там не было инструмента, на самом деле Сильвия переживала музыкальные галлюцинации. Они звучат достаточно реально, чтобы убедить пациента, будто в соседней комнате играет живая музыка или поет хор. Со временем галлюцинации Сильвии стали практически постоянными, проигрывая длинные отрывки из произведений классических композиторов, например Рахманинова.

Такие психические расстройства, как депрессия, обсессивно-компульсивный синдром и шизофрения могут вызывать музыкальные галлюцинации. Но в большинстве случаев, дело не психозе. А просто в нарушении слуха у пожилого человека, чей мозг подает неверную информацию о том, что он слышит. По крайней мере, такова теория врачей, обследовавших Сильвию и других пациентов с подобной симптоматикой.

В конце концов Сильвия обнаружила, что прослушивание настоящей музыки на короткое время останавливает галлюцинации. Просканировав ее мозг в обычном состоянии и во время проигрывания живой музыки, врачи смогли определить, какие области демонстрировали повышенную активность при галлюцинациях. Основываясь на этих исследованиях, сегодня специалисты полагают, что нашему мозгу достаточно «услышать» только одну внешнюю ноту или аккорд, а затем он начинает предсказывать последующие, основываясь на имеющемся опыте. Если спрогнозированная информация неверна, следующий внешний звук спровоцирует наш мозг сделать совершенно новый прогноз, чтобы минимизировать ошибки.

При нарушении слуха, мозг больного получает меньше звуковой информации и допускает больше ошибок прогнозирования. С увеличением их числа, «вымышленные» звуки начинают казаться пациенту очень реальными. Врачи считают, что человек галлюцинирует музыкой скорее всего потому, что она имеет некую организацию и таким образом легче предсказывается мозгом, чем случайный шум.

3. Болезнь Хантингтона

Вызываемая мутацией в гене IT-15, болезнь Хантингтона (БХ) – это редкое генетическое заболевание, со временем разрушающее нервные клетки головного мозга, оказывая влияние на поведение и моторику пациента. Американский музыкант Вуди Гатри умер от хореи Хантингтона после долгих лет неправильного лечения. Пока что заболевание остается неизлечимым.

Некоторые люди, как, например, Кэтрин Мозер, еще в молодости проходят тестирование на выявление генетического дефекта, вызывающего БХ, который обычно никак не проявляется до наступления среднего возраста. К сожалению, многие пациенты с синдромом Хантингтона боятся признать наличие у них заболевания, так как не хотят посмотреть правде в глаза и опасаются дискриминации на работе и в жизни. Как сказала мать Кэтрин: "Люди лишены сострадания. Они смотрят на тебя так, будто ты не от мира сего."

Юная мисс Мозер наблюдала последствия разрушительного воздействия заболевания на организм ее дедушки. У мужчины случались непроизвольные подергивания конечностей и вспышки гнева. Однажды он вошел на кухню совершенно без одежды, за исключением нижнего белья на голове.
На ранних стадиях симптомы БХ не всегда одинаковые. Но, как правило, чем раньше они появляются, тем быстрее прогрессирует заболевание. Перепады настроения – один из ранних симптомов. Страдающие синдромом Хантингтона могут становиться подавленными, раздражительными, апатичными или злыми. БХ также может влиять на человеческую память, рассудительность и обучаемость. Со временем интеллект больного все больше и больше снижается.

Для других пациентов первыми признаками заболевания становятся неконтролируемые движения мышц лица, ног, пальцев или туловища. Также может появиться неповоротливость и проблемы с равновесием. С течением времени возникают сложности при выполнении таких базовых функций организма, как питание, общение и передвижение. На сегодняшний день, болезнь Хантингтона неминуемо приводит к смерти.

2. Лобно-височная деменция

В то время как болезнь Альцгеймера начинается с потери памяти, которая позже уступает место нарушениям поведения, при лобно-височной деменции (ЛВД) все происходит с точностью до наоборот. Сперва расправившись с нервными клетками лобных долей, ЛВД проявляется поведенческими расстройствами. Затем, с распространением болезни по всему мозгу, тускнеет и память пациента. Со временем сенильная деменция альцгеймеровского типа и ЛВД начинают протекать практически по одному сценарию.

ЛВД часто настигает своих жертв в возрасте 45-65 лет, это раньше, чем это обычно делает болезнь Альцгеймера. Поведенческий вариант ЛВД проявляется ранними симптомами, чаще всего имитирующими психические расстройства. В физическом плане, ЛВД приводит к атрофии лобных и височных долей головного мозга. Но, как и все формы слабоумия, лишает своих носителей жизни, любви и достоинства. Как сказал родственник одного пациента: «Выполнять роль сиделки при этом заболевании – это траур, в то время как человек все еще жив».

Барбара Уитмарш, бывший научный сотрудник Национального института здравоохранения США, на протяжении трех десятилетий состояла в браке и воспитывала шестерых детей со своим мужем Джоном. В конце концов супруг все же заметил серьезные изменения в своей жене, спровоцированные ЛВД. Он сказал: «Ее способность сопереживать, ее личность, со временем она просто исчезла». Женщина также набрала 15 килограммов в течение одного года.

У пациентов с поведенческим вариантом ЛВД может развиться повышенный аппетит к сладостям. Они также склонны к вспышкам ярости, потере запретов и слабому оценочному суждению. Они также могут становиться гиперактивными, гиперсексуальными и импульсивными. Но самое трудное для семей больных – это, пожалуй, мириться с их потерей чувств к окружающим. Что еще хуже – страдающие ЛВД, как правило, не замечают изменений в своем поведении.

Барбара Уитмарш больше не узнает членов своей семьи и говорит лишь изредка. Ее поместили в дом престарелых закрытого типа, где она никогда не перестает двигаться.

1. Синдром Маклеода

Вызываемый наследственной мутацией в гене ХК, синдром Маклеода – это неврологическое заболевание, обычно проявляющееся в среднем возрасте. До сегодняшнего дня в мире было зарегистрировано лишь около 150 пациентов с данной аномалией. Половина из них жалуется на судороги, в то время как другие симптомы включают в себя мышечную слабость и атрофию, непроизвольное подергивание ног и рук, гримасничество и вокализации наподобие хрюканья, а также умственную деградацию.

Странные изменения в поведении могут заставить врачей совершить ошибку, приняв фенотип Маклеода за психическое заболевание. Некоторые из ранних симптомов: депрессия, тревожность и глубокая эмоциональная нестабильность – в том числе отсутствие сдержанности. Эта болезнь неизлечима, но медицинская помощь может принести некоторое облегчение.

По данным исследователей из Южного методистского университета, синдром Маклеода мог быть истинной причиной того, почему английский король Генрих VIII обезглавил двух из своих шести жен. Изначально монарх был сильным, атлетичным и щедрым. В возрасте около 40 лет он начал ощущать слабость и атрофию мышц ног, в конечном счете вызвавшую снижение подвижности. Он также погрузился в психотическую паранойю, итогом которой стали казни его жен.

Синдром Маклеода связан с системой групп крови Kell, что также может объяснять проблемы с беременностью у супруг и любовниц Генриха VIII. Они вынашивали, по крайней мере, 11 его детей, но только четверо из них выжили. Если Генрих VIII имел положительный келл-антиген, а его женщины – отрицательный, тогда они могли родить здорового ребенка только при первой беременности, сталкиваясь с угрозой выкидыша при следующих попытках.

+ Синдром чужой руки

Мозолистое тело – это пучок нервных волокон, соединяющий правое и левое полушария головного мозга, именно он позволяет им взаимодействовать. Иногда хирург должен перерезать это связующее звено, чтобы помочь больному эпилепсией остановить приступы. Большинство пациентов благополучно восстанавливаются после данной операции, но некоторые остаются с двумя половинками мозга, функционирующими независимо друг от друга. Вполне возможно, в конечном итоге это выльется в настоящую войну, словно инопланетянин взял контроль над одной стороной тела. Такое расстройство, вполне уместно, получило название синдрома чужой руки (СЧР).

Нобелевский лауреат, ученый Роджер Сперри, заснял на пленку, как пациент с СЧР пытается расставить кубики в соответствии с образцом на картинке. Левой рукой – контролируемой правым полушарием мозга – больной отлично справился с задачей, а вот правой рукой сделать это он не смог. Более того, когда левая рука попыталась помочь правой, они начали драться друг с другом, как парочка повздоривших детей.

Карен Берн избавили от эпилепсии путем рассечения мозолистого тела. Но в один прекрасный день ее врач стал свидетелем того, как женщина, сама не замечая, левой рукой расстегивает свою рубашку. После того, как она застегнула все пуговицы правой рукой, левая снова повторила попытку ее раздеть.

Иногда «чужая рука» наносит удар или дает пощечину пациенту. А если его ноги решают пойти в разных направлениях, человек начинает ходить кругами, так как две половинки мозга включаются в борьбу за власть над телом. К счастью, врачам Карен в конце концов удалось найти способ контролировать эти симптомы с помощью медикаментов.

Материал подготовила Leanna - по статье с сайта listverse.com

P.S. Меня зовут Александр. Это мой личный, независимый проект. Я очень рад, если Вам понравилась статья. Хотите помочь сайту? Просто посмотрите ниже рекламу, того что вы недавно искали.

Copyright сайт © - Данная новость принадлежит сайт, и являются интеллектуальной собственностью блога, охраняется законом об авторском праве и не может быть использована где-либо без активной ссылки на источник. Подробнее читать - "об Авторстве"

Вы это искали? Быть может это то, что Вы так давно не могли найти?

Интерес к паранеопластическим неврологическим синдромам в конце 80-х гг. прошлого века вступил в «эпоху ренессанса». Это произошло во многом благодаря работам J. Dalmau et al., которые усовершенствовали технологии выявления антинейрональных антител и в последующем применили их для изучения ряда неврологических синдромов неясной этиологии. В середине нынешнего десятилетия эта группа исследователей выделила заболевание, названное энцефалитом с антителами к N-метил-D-аспартатным (NMDA) рецепторам, развитие которого связано с выработкой антител к NR1/NR2-гетеромерам NMDA-рецепторов . Впервые заболевание диагностировано у молодых женщин, страдавших тератомой яичника. До выявления этиологической роли антител к NMDA-рецепторам оно носило название паранеопластического энцефалита, ассоциированного с тератомой яичника . По мнению японских исследователей T. Iizuka et al. (2005, 2008), клиническая картина энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам имеет полное фенотипическое соответствие описанным ранее энцефалитам неизвестной этиологии, которым давали различные наименования: острый диффузный лимфоцитарный менингоэнцефалит , острый обратимый лимбический энцефалит , острый ювенильный негерпетический энцефалит, поражающий женщин , острый ювенильный энцефалит .

NMDA-рецепторы являются лигандзависимы­ми катионными каналами. Активация NMDA-рецеп­торов играет ключевую роль в синаптической пластичности, которые состоят из субъединиц NMDAR1 (NR1) и NMDAR2 (NR2). Субъединицы NR1 связывает глицин, а NR2 (A, B, C или D) – глутамат , они комбинируются между собой, формируя различные подтипы рецепторов с отличительными фармакологическими свойствами, локализацией и способностью взаимодействовать с внутриклеточными мессенджерами. Предполагается, что гиперактивность NMDA-рецепторов, вызывающая эксайтотоксичность, имеет существенное значение в механизмах развития эпилепсии, деменций, патогенезе инсульта и других состояний, в то время как их низкую активность связывают с формированием шизофрении .

Клиническая картина

Описание клинических проявлений энцефалита с антителами к NMDA-рецепторам, приведенное ниже, основывается на исследованиях больных с четко установленной этиологией заболевания . Средний возраст начала болезни составляет 23-25 лет . Заболевание встречается зачастую у женщин, у мужчин описаны лишь единичные случаи. Т. Iizuka et al. (2008) выделили несколько фаз (стадий) в развитии данного энцефалита: продромальную, психотическую, ареактивную, гиперкинетическую и фазу постепенного регресса симптомов .

Пациенты в продромальной фазе заболевания страдают от неспецифических ОРВИ-подобных симптомов (лихорадки, утомляемости, головной боли). Данная фаза развития болезни длится в среднем около пяти дней.

Переход в следующую, психотическую, фазу знаменует появление психопатологических симптомов. Облигатные эмоциональные нарушения (апатия, недостаточность эмоций, депрессия, замыкание в себе, страх), когнитивное снижение (расстройства кратковременной памяти, затруднения в пользовании телефоном, другими электронными средствами), выраженные шизофреноподобные симптомы, включающие дезорганизацию мышления, компульсивные идеации, бред, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение критики своего состояния.

Амнестические расстройства в начальной стадии развития болезни не выражены и встречаются менее чем у четверти больных. Поведенческие расстройс­тва зачастую являются поводом для родственников обращаться за психиатрической помощью, что обусловливает установление «психиатрического» диагноза на начальных этапах наблюдения.

Через две недели после психотических симптомов наступает ареактивная фаза болезни. У большинства больных (более 70%) перед этим возникают судорожные припадки. По данным J. Dalmau et al. (2008), преобладают генерализованные тонико-клонические припадки, реже – комплексные парциальные и другие типы приступов . Ареактивную фазу характеризуют нарушение сознания, напоминающее кататоноподобное состояние, мутизм, акинезия, отсутствие ответа на вербальные команды при открытых глазах . У нескольких пациентов была отмечена насильственная гримаса, напоминающая улыбку. Часто развиваются атетоидные движения и дистонические позы, эхопрактические феномены, каталептические симптомы.

Стволовые рефлексы в этой фазе заболевания не страдают, однако у пациентов нарушается спонтанное движение глаз, в том числе, в ответ на визуальную угрозу. Некоторые парадоксальные феномены (отсутствие ответа на болевые стимулы при наличии сопротивления пассивному открыванию глаз) напоминают психогенную реакцию или симуляцию. В то же время медленная d-волновая активность на электро­энцефалограмме (ЭЭГ) не соответствует изменениям, наблюдаемым при них.

Гиперкинетическая фаза сопровождается постепенно развивающимися гиперкинезами. Так к наиболее характерным ее проявлениям (рис. 1) относят оролингвальные дискинезии (облизывание губ, жевание), атетоидные дискинетические позы пальцев рук, указанные гиперкинезы не связаны с приемом нейролептиков. При утяжелении гиперкинетического синдрома появляются вычурные орофациальные и конечностные дискинезии, такие как продолжительные движения нижней челюсти, сильное сжатие зубов, дистония открывания рта, интермиттирующие насильственные отведения или сведения глазных яблок, движения рук, напоминающие танцевальные. Эти дискинезии варьируют у больных по скорости, локализации, двигательному рисунку, часто напоминая психогенные двигательные нарушения. На этой стадии заболевания развиваются симптомы вегетативной нестабильности, среди которых – лабильность артериального давления, брадикардия или тахикардия, гипертермия, потливость. Особую опасность представляет гиповентиляция.

Обратное развитие симптомов в первую очередь касается улучшения гиперкинетических нарушений. Регресс их обычно происходит в течение двух месяцев заболевания, однако описаны случаи, когда гиперкинезы персистируют более полугода и резистентны к множеству терапевтических воздействий . Обычно параллельно с экстрапирамидными расстройствами улучшается и нейропсихиатрический статус. Для периода восстановления характерно наличие стойкого амнестического синдрома .

Методы обследования

По данным отчетов с малым числом наблюдений пациентов , у преобладающего числа обследованных не наблюдали изменений при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) в стандартных режимах, диффузно-взвешенном и режиме FLAIR. Не было также изменений при усилении изображений с помощью введения гадолиния. В единичных наблюдениях выявляли очаги повышенной интенсивности сигнала в медиальных участках височных долей при МРТ в режиме FLAIR (рис. 2). У некоторых пациентов на стадии реконвалесценции развивалась фронтотемпоральная атрофия.

Последовательное развитие оролингвальной дискинезии и атетоидной дистонической позы (А), сменившиеся насильственными движениями, включающими сжатие челюстей (В), несодружественную девиацию глазных яблок (скрыта черной полоской), ритмические сокращения верхних конечностей, синхронизированные с орофациальной дискинезией (В), неритмичные ерзания рук (С) и сильное открывание рта (D).
Рис. 1. Видеомониторинг гиперкинезов у пациентки с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом (по T. Iizuka et al. )

В исследовании при участии 100 пациентов с энцефалитом и антителами к NMDA-рецепторам у 55 из них обнаруживали очаги изменения сигнала в режимах FLAIR и Т2 , слабое или преходящее усиление сигнала от мозговой коры, окружающей менингеальной оболочки или базальных ганглиев. Данные изменения ограничивались единичными очагами, наиболее часто (n = 16) они локализовались в медиальных участках височной доли, реже – в мозолистом теле (n = 2) и стволе мозга (n = 1). В последующих исследованиях, включавших 70 пациентов с полным регрессом симптомов или минимально выраженными симптомами, продемонстрированы существенное улучшение и нормализация картины МРТ.

В ряде наблюдений лицам с энцефалитом с антителами к NMDA-рецепторам выполняли позитронную эмиссионную томографию с флюородезоксиглюкозой (SPECT и FDG-PET) головного мозга . При проведении SPECT у большинства больных в острой стадии заболевания не выявляли существенных фокальных изменений. У одного пациента регистрировали гипоперфузию во фронтотемпоральной области в стадии раннего восстановления и префронтальную гипоперфузию – в восстановительной. Еще в одном наблюдении в стадии реконвалесценции наблюдали гипоперфузию правой нижнелобной и височной коры. У одного больного, по данным FDG-PET, отмечено симметричное накопление трассера в первичной моторной, премоторной и дополнительной моторной зонах при отсутствии его накопления в базальных ганглиях. Исследование проводили в момент максимальной выраженности у больного орофациальной дискинезии. При повторном обследовании того же пациента в стадии восстановления накопление трассера в указанных зонах не возникало.

При ЭЭГ-мониторинге исследований во время ареактивной и гиперкинетической фаз заболевания зафиксированы диффузная или, преимущественно, фронтотемпоральная d- и q-активность без пароксизмальных изменений . У одного из пациентов медленноволновая активность была замещена лекарственно индуцированной быстроволновой активностью после увеличения дозы анестетика .

При традиционном исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаружены неспецифические изменения практически у всех (95%) больных , наиболее характерные из них – незначительный лимфоцитарный плеоцитоз (до 480 клеток в 1 мл), увеличение концентрации белка (49-213 мг/дл) и повышенное содержание иммуноглобулинов G.

Специфическим тестом для установления диагноза заболевания является определение титра антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ и сыворотке. Исследование проводят методом ELISA с использованием лизата клеток человеческой эмбриональной почки (HEK293), экспрессирующих NR1 или NR1/NR2B-гетеромеры NMDA-рецепторов . Показано, что уровень антител в спинномозговой жидкости (СМЖ) выше их содержания в сыворотке, что указывает на интратекальный синтез антител. Следует также отметить, что у пациентов, умерших от неврологических осложнений энцефалита, была наибольшая концентрация антител к NMDA-рецепторам в СМЖ. Больные с мягкими неврологическими нарушениями, в отличие от умерших, имели низкие титры антител. У лиц с регрессом клинической симптоматики параллельно снижались титры сывороточных антител, в то время как у таковых без клинического улучшения выявляли высокие концентрации антител в СМЖ и сыворотке .

Dalmau et al. (2008) приводят результаты биопсии головного мозга 14 пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом: у 2 больных изменений вещества мозга не обнаружено, у 12 выявлены периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, у 10 – активация микроглии. Во всех случаях обследование на наличие вирусов приводило к негативным результатам.

В большинстве исследований у больных с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом определяли опухоли. В подавляющем числе наблюдений неврологические симптомы развивались раньше установления диагноза неоплазмы. У некоторых пациентов опухоль обнаруживали уже после выздоровления от энцефалита . Наиболее частый тип опухоли – тератома яичника, в ряде случаев – двусторонняя. Все тератомы в исследовании Dalmau et al. (2008) имели в своей структуре нервную ткань, опухоли, протестированные на наличие NMDA-рецепторов, дали позитивный результат. Описаны единичные случаи сочетания анти-NMDA-рецепторного энцефалита и незрелой тератомы яичка, мелкоклеточного рака легкого, описания метастазирования также малочисленны .

Лечение

Вопросы адекватного лечения анти-NMDA-рецепторного энцефалита неоднозначны. Это касается как воздействий на патогенез заболевания, так и терапии отдельных его синдромов. Не вызывают сомнения лишь условия оказания помощи таким больным – отделения (блоки) интенсивной терапии, учитывая возможность развития опасных для жизни пациентов дыхательных и гемодинамических нарушений . Так, по данным указанных исследований, значительному количеству больных требовалась вентиляционная поддержка.

Иммунотерапия, очевидно, является основным патогенетическим воздействием. В большинстве наблюдений больные получали глюкокортикоиды (метилпреднизолон) и внутривенные иммуноглобулины , реже применяли плазмаферез, моноклональные антитела (ритуксимаб) , в единичных случаях назначали цитостатики (циклофосфамид, азатиаприн) . Однако сложно оценивать эффективность такого лечения в целом и сравнительную эффективность, учитывая дизайн проводимых исследований.

К доказанным патогенетическим воздействиям следует отнести раннее удаление опухоли как источника, запускающего выработку антител, перекрестно поражающих нервную ткань. Как будет показано ниже, раннее удаление опухолевого процесса способствует укорочению сроков лечения энцефалита .

При лечении судорожного синдрома использовали препараты с антиконвульсивной активностью (фенитоин, фенобарбитал, клобазам, клоназепам), для контроля дискинезий – типичные и атипичные нейролептики. В отношении дискинезий ни один из традиционных подходов не был эффективен, их контроль достигали пропофолом и мидазоламом .

Учитывая схожесть некоторых проявлений анти-NMDA-рецепторного и герпетического энцефалита, многие пациенты до установления окончательного диагноза получали ацикловир . Данный подход кажется вполне логичным.

Исходы заболевания

По данным самого большого катамнестического исследования, в которое были включены 100 пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом , длившегося до 194 месяцев, 47 участников полностью выздоровели, у 28 остался легкий стабильный остаточный дефицит, у 18 – тяжелый дефицит, 7 умерли в результате неврологических нарушений. Больные, у которых опухоль была обнаружена и удалена в первые 4 месяца от развития энцефалита, имели лучший исход, чем остальные. Среднее время до первых признаков улучшения зафиксировано в период около 8 недель (от 2 до 24) для лиц с ранним лечением опухоли, 11 (4-40 недель) – с более поздним началом терапии или нелеченых и 10 (2-50 недель) – без опухолевого процесса.

Средняя продолжительность госпитализации больных с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом составила 2,5 месяца (от 1 до 14) . После выписки большинство (85%) пациентов имели либо легкий психоневрологический дефицит в виде симптомов лобной дисфункции (ослабление внимания, нарушение планирования, импульсивность, несдержанность), либо, в конечном итоге, достигали полного выздоровления. Около 20% лиц имели выраженные расстройства сна: гиперсомнию и инверсию паттерна сон – бодрствование.

В исследовании с большой выборкой в катамнестический период имели место от одного до трех релапсов энцефалита (до 15% наблюдений) . В сообщениях о малом количестве наблюдений ни у одного пациента не возвращались симптомы энцефалита на протяжении от 4 до 7 лет катамнеза . Среднее время от манифестации заболевания до последнего обострения было 18 месяцев (1-84 месяца). Релапсы встречались реже у больных с более ранним лечением опухолевого процесса: у 1 из 36 по сравнению с другими пациентами (14 из 64; р = 0,009), включая также тех, лечение опухоли у которых началось в поздние сроки (8 из 42; р = 0,03).

Патогенез

Патогенетическая роль анти-NMDA-рецеп­торных антител в развитии данного заболевания подтверждается рядом доказательств . Имеется корреляция титра антител к NMDA-рецепторам и неврологическими исходами заболевания. Обнаруженное снижение постсинаптических рецепторов в культуре клеток также вызвано наличием антител к ним. Уменьшение количества антител в восстановительной стадии болезни объясняет потенциальную обратимость симптомов. Ряд антагонистов NMDA-рецепторов (МК801, кетамин, фенцеклидин) вызывают симптомы, сходные с таковыми при анти-NMDA-рецепторном энцефалите, в том числе психотические , признаки вовлечения дофаминергических структур (ригидность, дистонию, орофациальные движения, тремор) и автономную дисфункцию (кардиальные аритмии, гипертензию, гиперсаливацию) .

Так, недавно появившаяся гипотеза NMDA-ре­цеп­торной гипофункции при шизофрении базируется на фактах ухудшения симптоматики данного заболевания под влиянием NMDA-антагонистов. Доказано, что эти препараты могут индуцировать шизофренические нарушения у здоровых индивидов, в то время как средства, усиливающие активность NMDA-рецепторов, уменьшают эти симптомы . Психомиметический эффект NMDA-антагонистов обусловлен функциональной блокадой NMDA-рецепторов пресинаптических ГАМК-ергических интернейронов таламуса и лобной коры, вызывающей уменьшение высвобождения ГАМК. В свою очередь, это приводит к нарушению подавления глутаматной трансмиссии в префронтальной коре и глутамат-дофаминовой дисрегуляции .

Основные мишени аутоиммунного ответа – NR1/NR2В-гетеромеры NMDA-рецепторов . Они преимущественно экспрессируются в переднем мозге взрослых лиц, включая префронтальную кору, гиппокамп, амигдалу и гипоталамус, то есть именно те структуры, которые, по данным Т. Iizuka Et al. (2008), наиболее часто вовлекаются в процесс при анти-NMDA-рецепторном энцефалите . С их поражением, очевидно, связано развитие шизофреноподобных симптомов при данном страдании.

Центральная гиповентиляция – важный симптом в преобладающем числе случаев анти-NMDA-рецепторного энцефалита. Доказано, что животные после выключения NR1 умирают от гиповентиляции . Таким образом, выработка антител к NR1-субъединице NMDA-рецепторов может объяснять развитие дыхательных нарушений в разгар болезни.

Длительная тяжелая дискинезия представляет серьезную проблему для пациентов с этой формой энцефалита. Проведение длительного ЭЭГ-мониторинга позволило сделать вывод, что гиперкинезы имеют неэпилептическую природу . Они резистентны к противоэпилептическим и седативным средствам, отвечают на терапию пропофолом и мидазоламом. Механизм дискинезии остается неясным.

Персистирующая амнезия, наблюдающаяся в восстановительный период заболевания, связана с нарушением процессов синаптической пластичности, в которых NMDA-рецепторы играют ключевую роль .

Для данного расстройства характерно медленное восстановление. Симптомы болезни могут рецидивировать, особенно у лиц с невыявленной опухолью или ее рецидивом. Возможным объяснением медленного восстановления может быть неспособность традиционно использовавшегося лечения (кортикостероиды, плазмаферез, внутривенные иммуноглобулины) осуществлять быстрый и существенный контроль иммунного ответа в ЦНС. Так, показано, что у больных на этапе улучшения неврологической симптоматики скорость уменьшения титров антител к NMDA-рецепторам в ЦСЖ оказалась гораздо меньшей, чем снижение их титров в плазме . Более того, большинство пациентов, не ответивших на терапию глюкокортикоидами в исследовании J. Dalmau et al. (2008), были чувствительны к назначению циклофосфамида, ритуксимаба или их сочетания. Данные лекарственные средства более эффективны в отношении иммунных заболеваний ЦНС .

В ряде работ обсуждается вопрос о частом развитии вирусоподобных симптомов в продроме заболевания . Непосредственный вирусный патогенез болезни можно с уверенностью исключить, учитывая негативные исследования вирусных агентов в ЦСЖ, мозговых биоптатах при аутопсиях . Являются ли продромальные симптомы частью ранней иммунной активации или неспецифической инфекции, активирующей проницаемость гематоэнцефалического барьера к иммунному ответу, в настоящее время неясно .

Выводы

Таким образом, анти-NMDA-рецепторный энцефалит представляет собой особую форму паранеопластического энцефалита. Его развитие ассоциируется с выработкой антител к NR1- и NR2-субъединицам NMDA-рецепторов. Манифестируя яркими психопатологическими нарушениями, заболевание считается основанием для направления пациентов в психиатрическую службу. Заподозрить органическое поражение мозга на данном этапе чрезвычайно сложно. Дальнейшее усугубление тяжести болезни развитием судорог, нарушений сознания, кататоноподобной симптоматики, дискинезий – тот момент, когда такое предположение должно быть сделано, поскольку больной в этой стадии болезни требует мультидисциплинарных подходов во время наблюдения и лечения. При гиповентиляции и гемодинамических нарушениях, развивающихся практически у всех пациентов, необходима интенсивная терапия. Несмотря на тяжесть заболевания, около 75% лиц выздоравливают полностью или с незначительным остаточным дефицитом.

Важно понимать, что анти-NMDA-рецепторный энцефалит зачастую представляет собой первое проявление, указывающее на наличие возможного опухолевого процесса. Онкологический скрининг должен быть важнейшей составляющей диагностического алгоритма. В то же время даже при углубленном обследовании, как показывают данные хорошо организованных наблюдений, опухоли (преимущественно тератомы яичника) не удается выявить более чем у 40% больных .

К сожалению, традиционные методы параклинической диагностики (ЭЭГ, МРТ, исследования ЦСЖ) также малоспецифичны в отношении диагноза. Лимфоцитарный плеоцитоз при отсутствии положительных тестов на вирусные агенты может в некоторой степени помочь в диагностике заболевания. В какой-то мере эффективна МРТ в режиме FLAIR, выявляя очаги изменения сигнала преимущественно в глубоких отделах височных долей. В то же время визуализационные изменения в мозге находят только у половины пациентов, и они не всегда коррелируют с клинической картиной. Поэтому обнаружение антител к NMDA-рецепторам – основа установления диагноза у данного контингента больных. Более того, G. Davies et al. (2010) рекомендуют проводить это исследование всем лицам, у которых развиваются нейропсихиатрические нарушения в сочетании с выраженными моторными симптомами .

В ходе последующих исследований анти-NMDA-рецепторного энцефалита должны быть установлены наиболее эффективные виды иммунной терапии, роль продромальных явлений в провоцировании иммунного ответа, а также молекулярные механизмы, вовлеченные в уменьшение числа NMDA-рецепторов.

Список литературы находится в редакции.

НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ

УДК 615.06+616.831-002

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ИЛИ АУТОИММУННЫЙ АНТИ-ШйА РЕЦЕПТОРНЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ? Разбор клинического случая с летальным исходом

Д.И. Малин, В.Н. Гладышев

Московский научно-исследовательский институт психиатрии - филиал ФГБУ

«ФМИЦПН им. В. П. Сербского» Минздрава России, Клиническая психиатрическая больница №4 им. П. Б. Ганнушкина ДЗ г. Москвы

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, протекающим с центральной гипертермией, кататонической симптоматикой с мышечным гипертонусом, нарушением сознания и комплексом соматовегетативных расстройств. Течение ЗНС сопровождается изменениями основных параметров гомеостаза и функции жизненно важных органов и систем организма и может приводить к летальному исходу. Летальность при ЗНС по данным различных публикаций составляет от 5,5 до 10% , а частота развития от 2 до 0,01% от всех больных, получающих нейролептики . Наиболее часто ЗНС развивается при проведении нейролептической терапии у больных шизофренией или шизоаф-фективным расстройством. В мировой литературе описаны случаи развития осложнения у больных аффективными расстройствами, деменцией и органическими психозами . Развитие ЗНС может отмечаться при назначении нейролептиков различных химических групп, вне зависимости от их дозировок. Наиболее часто развитие осложнения отмечено при назначении традиционного антипсихотика - галопе-ридола . Имеются описания развития ЗНС и при применении атипичных антипсихотиков - клозапина, рисперидона, кветиапина и оланзапина , а также на фоне одномоментной отмены психотропных средств .

Этиология и патогенез ЗНС остаются до настоящего времени до конца не изученными. Большинство исследователей объясняют развитие ЗНС блокадой дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях и гипоталамусе, а не прямым токсическим действием нейролептиков . У больных ЗНС отмечается подавление дофаминегрической и повышение адре-негрической и серотонинергической активности . Ряд исследователей рассматривает ЗНС как проявление острой нейролептической энцефалопатии . При этом на ЭЭГ выявляются признаки метаболи-

ческой энцефалопатии с генерализованным торможением электрической активности головного мозга . Результаты проведенных клинико-патоге-нетических исследований установили, что в патогенезе ЗНС и фебрильной шизофрении важную роль играют иммунологические нарушения и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, с нейросенсибилизацией организма и последующим аутоиммунным поражением ЦНС, преимущественно гипоталамуса и висцеральных органов . Доказательством этого является высокая гуморальная сенсибилизация к различным аутоантигенам головного мозга с выявлением антител к лобной доли, зрительному бугру и максимальным количеством (до 66%) к гипоталамусу . Причиной летального исхода являются нарастающие нарушения гомео-стаза и, в первую очередь, водно-электролитного баланса и гемодинамики, явления отека мозга.

Анализ патоморфологических изменения у больных ЗНС с летальным исходом в мировой литературе не представлен. Обнаруженные пато-морфологические изменения головного мозга при фебрильной (гипертоксической) шизофрении, а ряд исследователей рассматривают ЗНС как вызванную нейролептиками (drug-induced) форму летальной кататонии, не укладываются в какую-либо определенную нозологическую форму и могут быть отнесены к токсико-дистрофическому процессу в сочетании с генерализованными дисциркуляторными нарушениями. В таламо-гипофизарной области мозга у этих больных выявляются следующие изменения: 1) острое набухание, вакуализация, ишемия и гибель нервных клеток; 2) вздутие и набухание миелиновых оболочек ганглиоцитарных волокон; 3) гипертрофия и дистрофические изменения микроглиоцитов .

Факторами риска развития ЗНС является наличие у больных резидуальной церебральной органической недостаточности (перенесенные антенатальные и перинатальные вредности, черепномозговая травма, инфекции и интоксикации) . Предполагается,

что физическое истощение и дегидратация, возникающие на фоне психомоторного возбуждения, могут приводить к повышению чувствительности к нейролептикам и способствовать развитию ЗНС . К факторам риска ЗНС относится также и наличие кататонических расстройств .

Диагностика ЗНС основывается на выявлении основных симптомов осложнения: центральной гипертермии, кататонической симптоматики с развитием ступора и мышечной ригидности, нарушения сознания, а также характерных изменений лабораторных показателей (умеренный лейкоцитоз без палочкоядерного сдвига, лейкопения и ускорение СОЭ, резкая активность КФК в плазме крови).

Наиболее ранним признаком развития ЗНС у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, важным для диагностики осложнения, является появление экстрапирамидной симптоматики с одновременным обострением психоза и развитием кататонических расстройств в виде ступора с явлениями негативизма и каталепсии В связи с этим некоторые исследователи рассматривают ЗНС как нейролептический вариант злокачественной или фебрильной кататонии, относя их к заболеваниям одного спектра . Это подтверждается как общностью клинических проявлений фебрильной шизофрении и ЗНС , так и сходностью биохимических и иммунологических нарушений , а также общими принципами терапии. Они включают отмену нейролептиков, назначение транквилизаторов, проведение инфузионной терапии и ЭСТ . Эффективность агониста дофаминовых рецепторов бромокриптина и миоре-лаксанта дантролена при ЗНС не подтверждены доказательными исследованиями . Имеются данные об эффективности плазмафереза и гемо-сорбции . Прогноз течения ЗНС зависит от того, насколько быстро отменяется нейролептическая терапия и назначается интенсивная инфузионная терапия, корригирующая гомеостаз. При своевременной отмене нейролептиков, адекватности проведения инфузионной терапии, дифференцированного применения методов ЭСТ удается в течение первых 3-7 дней добиться терапевтического эффекта у большинства больных , в соответствии с рекомендациями Б8М-5 ЗНС необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как вирусный энцефалит, объемные, сосудистые и аутоиммунные поражения ЦНС, а также с состояниями связанными с употреблением других лекарственных средств (амфетамины, фенциклидин, ингибиторы моноами-ноксидазы, серотонинергические антидепрессанты и рядом других препаратов).

В 2007 году были впервые описаны серии случаев, аутоиммунного КМБЛ рецепторного энцефалита, протекающего с психотическими симптомами и ката-тонией, вегетативными нарушениями и гипертермией, и риском развития летального исхода . Симпто-

матика этого заболевания схожа с ЗНС и фебрильной кататонией и вызывает трудности дифференциальной диагностики . Заболевание вызывается антителами к КЯ1 и КЯ2-субединицами глутаматного КМБЛ-рецептора. Первоначально анти-КМБЛ рецепторный энцефалит был описан у молодых женщин с тератомами яичников . В последующем вне связи с опухолевым процессом у лиц обоего пола и разных возрастов . Диагностика анти-КМБЛ рецепторного энцефалита основывается на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости аутоантител к КЯ1 и КЯ2-субъединицами глутаматного КМБЛ рецептора . В последние годы случаи аутоимунного энцефалита были выявлены у больных психиатрических стационаров с первоначальными диагнозами шизофрения, шизо-аффективное расстройство, нарколепсия и большое депрессивное расстройство . Лечение заболевания предусматривает проведение иммунотерапии с назначением иммуноглобулина и метилпреднизо-лона. Препаратами второй линии, которые используют при отсутствии эффекта, является ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом. Для купирования психомоторного возбуждения могут использоваться транквилизаторы, атипичные антипсихотики или хлопромазин . Имеется положительный опыт применения ЭСТ и плазмафереза .

Клинический случай

Больная Ш., 1988 года рождения, поступила на лечение в клиническую психиатрическую больницу №4 им. П.Б.Ганнушкина 18.06.2015 г. с диагнозом острое полиморфное психотическое расстройство.

Анамнез. Наследственность психопатологией не отягощена. Беременность и роды у матери больной протекали без патологии. Родилась в срок. Старшая из 2-х детей. Имеет младшую сестру. Ранее развитие правильное. По характеру была спокойной, уравновешенной, общительной и активной. Переболела детскими инфекционными заболеваниями без осложнений. В школу пошла с 7 лет. Училась хорошо. Окончила 9 классов общеобразовательной средней школы, затем педагогический колледж и педагогический институт. В возрасте 22 лет вышла замуж. Проживала с мужем, от брака ребенок 3-х лет, отношения в семье хорошие. Работает в школе учителем младших классов. Вредных привычек не имеет. Со слов мужа, психическое состояние больной впервые изменилось с начала июня 2015 года. Стала рассеянной, забывчивой, тревожной. Постоянно переспрашивала близких: «покормила ли она ребенка?», «сходила ли в туалет», говорила, что у нее как будто «голова находиться отдельно от тела», временами неожиданно падала на пол, но сразу вставала. 16.06.2015 обратилась для обследования в ФГНБНУ Национального центра неврологии. На МРТ головного мозга выявлены признаки

участка глиоза в правой теменной доле (8 мм-13 мм-18 мм), которые необходимо дифференцировать с ишемическим и демиелинизирующем или объемным процессом. Данных за наличие аневризм, артерио-венозных мальформаций на изученных уровнях не получено. Вечером этого же дня стала тревожной, беспокойной, растерянной, спрашивала «что происходит вокруг?». Отмечался подъем систолического АД до 180 мм.рт.ст. Ночью была беспокойной. На следующий день стала высказывать нелепые идеи, считала, что ее «укусил клещ», что она беременна. Утверждала, что у нее в голове звучат песни. Периодически испытывала страх, тревогу, была обеспокоена тем, что не сможет работать, считала, что у нее «отберут ребенка», говорила «я умру», отмечала, что как будто ею кто-то управляет, движения происходят помимо ее воли. 18.06.2015 г. повторно обратилась в центр неврологии. На приеме была возбужденной, кричала «где моя мамочка?», разговаривала сама с собой, хаотично размахивала руками, рычала, плевалась. В связи с неадекватным поведением была осмотрена дежурным психиатром и госпитализирована в ПКБ №4 в недобровольном порядке.

Психическое состояние при поступлении. В отделение доставлена в сопровождении санитаров с мерами физического стеснения. Осмотрена в пределах постели. Продуктивному контакту мало доступна. Напряжена, тревожна, прислушивается к чему-то, озирается по сторонам. Отвечает только на шепотную речь. Ответы тихим голосом, краткие, чаще кивает или качает головой. Из беседы удается выявить, что не спала несколько ночей, испытывает наплывы мыслей в голове, «звучание мыслей». Не отрицает наличие «голосов», которые мешают спать и запрещают отвечать на вопросы. Отвечает преимущественно «не знаю». Временами громко кричит, извивается, плюётся.

Соматическое состояние: высокого роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. На правом локтевом сгибе следы от инъекций. На лице единичные красные высыпания. Температура тела в норме. Зев спокоен. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 82 уд/мин. АД 130/80 мм.рт.ст. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются. Симптом «поколачи-вания» отрицательный с обеих сторон. Отеков нет.

Неврологический статус: лицо симметричное, зрачки Б=8, фотореакция сохранена. Отмечается повышение сухожильных рефлексов. Мышечный тонус не повышен. Менингеальных знаков нет, очаговая неврологическая симптоматика отсутствует.

Данные лабораторного обследования. Исследование общего клинического и биохимического анализов крови и мочи значимых патологических изменений не выявили, К^ ВИЧ, HBSAg, ИСУ -

отрицательные, ВБ, ВЬ - не выявлены. РПГА -столбняк - 0,77, дифтерия - 0,17. ЭКГ - синусовый ритм, ЧСС 55-62 в минуну. Нормальная ЭОС.

Динамика состояния и проводимая терапия. С первого дня поступления больной был назначен галоперидол 15мг/сут в/м, тригексифенидил 6 мг/ сут, тиаприд 400 мг/сут в/м, хлорпромазин 25 мг/сут в/м. Психомоторное возбуждение было купировано только к вечеру. В первые дни состояние больной оставалось неустойчивым, отмечались эпизоды психомоторного возбуждения с наплывом галлюцинаторных переживаний, выкрикивала бессвязные фразы, разговаривала сама с собой, лежа в постели накрывалась одеялом с головой. Лечение принимала с принуждением, ела очень мало с уговорами. Продуктивному контакту оставалась недоступной. Постепенно на терапии психомоторное возбуждение было полностью купировано. Однако стала нарастать заторможенность с повышением мышечного тонуса. Больная все время неподвижно лежала в постели, временами шевелила губами. Отвечала только на шепотную речь. Появились симптомы «восковой гибкости» и «воздушной подушки». В связи с отказом от еды с 23.06.2015 г. была назначена инфузионная терапия солевыми растворами и растворами глюкозы до 800 мл в сутки. Однако добиться улучшения в состоянии больной не удалось. С 01.07.2015 г. галоперидол и тиаприд были отменены и назначен оланзапин в дозе 20 мг/сут, феназепам 1 мг на ночь на фоне инфузионной терапии. После относительно короткого периода улучшения состояния, когда больная начала самостоятельно передвигаться по отделению, и принимать пищу, произошло ухудшение. С 06.07.2015 г. стали отмечаться повышение температуры тела до 38,5°С, тахикардия до 110 уд. в мин, ригидность мышц нижних и верхних конечностей, вновь появились явления каталепсии с симптомом «воздушной подушки». В крови обнаружены высокие цифры КФК (2 427 ед/л) в биохимическом анализе крови, незначительный лейкоцитоз (8,4 тыс.), С0Э 15 мм в час. С целью исключения соматической патологии больная неоднократно осматривалась терапевтом: данных за соматическую патологию не выявлено. На рентгенографии легких от 14.07.2015 г. - патологических теней не выявлено. С целью профилактики пневмонии назначена антибактериальная терапия - цефтриаксон по 1,0 в/м 2 раз в день. С 13.07.2015 г. был отменен оланзапин и усилена инфузионная терапия до 1 200 мл/сут, Несмотря на проводимые терапевтические мероприятия, состояние оставалось тяжелым. Больная все время лежала в постели, отказывалась от еды, практически не реагировала на обращение, иногда отвечала только на шепотную речь, отмечались симптомы «восковой гибкости», сохранялись гипертермия и мышечная ригидность. 15.07.2015 г. была осмотрена дежурным неврологом скорой медицинской помощи.

Заключение: явления отека головного мозга на фоне интоксикационного синдрома. Рекомендовано проведение КТ головного мозга, МРТ с контрастом, перевод в стационар с реанимационным отделением. В 19:50 в сопровождении реанимационной бригады больная переведена в ПСО ГКБ им. С.П.Боткина для продолжения лечения и проведения обследования. При поступлении состояние было расценено как тяжелое. Сохранялась заторможенность с элементами оглушения, не реагировала на обращенную речь, слабо реагировала на болевые раздражители. Отмечалось повышение тонуса в мышцах конечностей и шеи. Заторможенность, которая периодически сменялось возбуждением, ограниченным пределами постели, с повторением отдельных слов по типу речевых стереотипий. В соматическом статусе отмечались бледность кожных покровов, тахикардия до 110 уд. в мин., гипертермия. С целью дифференциальной диагностики демиелинизирующего заболевания и энцефалита проведена люмбальная пункция - цитоз 40 в 3мл, белок 0,33, лимфоциты 37, нейтрофилы 3. Антитела к вирусу Эпштейн-барра, вирус герпеса, микобактерии туберкулеза и к treponema pallidum в ликворе не обнаружены. После осмотра инфекциониста диагноз вирусного энцефалита был снят. На МРТ головного мозга с контрастированием от 21.07.2015 г. выявлялась зона острого отека в семиовальных центрах справа. которое следует дифференцировать с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемиче-скому типу, опухолевым, димиелинизирующим и аутоиммунным заболеванием. Полученные результаты иммунотипирования лимфоцитов ликвора лимфопролиферативное заболевание не подтвердили. В отделении реанимации проводилась инфузи-онная терапия до 2 л. в сутки под контролем диуреза, дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия (цефритиаксон, амоксициклин). С 24.07.2015 в схему лечения добавлен дексаметазон 12 мг/сут в/в капельно. Несмотря на проводимую терапию состояние больной оставалось тяжелым отмечалось повышение температуры тела до 40° С, падение артериального давления.

Заключение консилиума врачей от 29.07.2015. Состояние больной тяжелое, сохраняется фебрильная лихорадка и кататоническая симптоматика. Наиболее вероятным представляется наличие у больной фебрильной шизофрении. Выявленные на МРТ-исследовании изменения, учитывая их несоответствие клинической симптоматики, по всей видимости, является случайной находкой и могут быть последствием перенесенного ранее нарушения мозгового кровообращения.

29.07.2015 г. произошла остановка дыхания и сердечной деятельности. Начатые реанимационные мероприятия к восстановлению дыхания и сердечной деятельности не привели. В 22 ч. 15 мин констатирована биологическая смерть.

На вскрытии. Аутоиммунный энцефалит с преимущественным поражением подкорковых структур головного мозга: гиппокампа, таламуса, гипоталамуса. Периваскулярные лимфоплазмоцитарные инфильтраты с выходом иммунокомпетентных клеток в вещество подкорковых структур головного мозга; периваскуллярный и перицеллюлярный отек; дистрофия ганглиоцитов с частичным цитозом и реактивным глиозомом с формированием глиомезо-дермальных очагов. Причина смерти: смерть больной (первичная причина) наступила от аутоиммунного энцефалита, осложнившимся отеком головного мозга с дислокацией его ствола в большое затылочное отверстие (непосредственная причина смерти).

Разбор. Данный клинический случай демонстрирует сложности дифференциальной диагностики и терапии ЗНС. У больной в возрасте 26 лет развился острый психотический приступ полиморфной психопатологической структуры с острым чувственным бредом, вербальными псевдогаллюцинациями и психическими автоматизмами. С первых дней манифестации в структуре приступа отмечались ката-тонические расстройства в виде импульсивности, негативизма (отвечала только на шёпотную речь), и элементов гебефренического возбуждения (рычала, плевалась). Таким образом, структура психоза была характерной для манифестных приступов традиционно описываемых при шизофрении и шизоаффек-тивном психозе. На фоне нейролептической терапии галоперидолом и тиапридом, происходит нарастание заторможенности с повышением мышечного тонуса, появляется каталепсия с симптомами «восковой гибкости» и «воздушной подушки». Указанная трансформация психоза характерна для начальной стадии развития ЗНС. Отмена галоперидола и тиаприда и назначение атипичного антипсихотика оланзапина на фоне инфузионной терапии лишь на короткое время привело к улучшению состояния больной. В дальнейшем происходит нарастание кататонических расстройств - ступора, сменяющегося возбуждением, появляются соматические нарушения в виде гипертермии, тахикардии, нестабильности артериального давления, характерные изменения лабораторных показателей (незначительный лейкоцитоз без палочкоя-дерного сдвига, ускорение СОЭ и резкое (в 10 раз) повышение активности КФК в сыворотке крови). Тщательное соматическое, лабораторное и инструментальное обследование, в том числе исследование спинномозговой жидкости и МРТ головного мозга с контрастированием, установить причину, которая бы могла лежать в основе развития тяжелого психического и соматического состояния больной не смогло. Смерь больной наступила на фоне гипертермии и нарастающих явлениях отека мозга, несмотря на отмену нейролептиков, проведение интенсивной терапии и назначения дексаметазона. Данные пато-логоанатомического исследования выявили у больной проявление аутоиммунного энцефалита с поражением

подкорковых структур мозга, что явилось основанием для расхождения диагноза. В то же время у больной не проводились исследования крови и спинномозговой жидкости на выявление аутоантител к КМБА-рецепторам на основании которых диагностируется аутоиммунный энцефалит. Кроме того результаты патоморфологического исследования не противоречат диагнозу ЗНС, поскольку в проведенных клинико-патогенетических исследованиях была доказана важная роль аутоиммунной патологии с преимущественным поражением гипоталамуса в патогенезе развития фебрильных приступов шизофрении . Известно, что нейролептики соединяясь с белками плазмы крови приобретают свойства гаптенов к которым начинают образовываться антитела, блокирующие их антипсихотическое действие . Они же при определенных условиях, по всей видимости, способны спровоцировать развитие аутоиммунного процесса и вызвать развитие ЗНС. Следует отметить,

что алгоритм диагностики ЗНС до последнего времени не предполагал исследование крови и спинномозговой жидкости на наличие аутоантител к КМБА-рецепторам. При этом в мировой литературе имеются описания случаев, когда первоначально выставленный диагноз ЗНС пересматривался после обнаружения в крови и ликворе аутоантител к КМБА-рецепторам . Можно предположить, что ранняя диагностика ЗНС с отменой нейролептиков, назначения адекватной инфузионной терапии и проведение ЭСТ позволило бы предотвратить летальный исход. Однако особенностью данного случая явилось то, еще до момента манифестации психоза у больной выявлялись изменения на МРТ мозга в виде участка глиоза, что не позволяло полностью исключить наличие текущего органического заболевания ЦНС и поставить диагноз эндогенного заболевания - шизофрении или шизоаф-фективного психоза опираясь на структуру психопатологических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авруцкий Г.Я. Райский В. А. Цыганков Б. Д. Клиника и течение

злокачественного нейролептического синдрома (острой фебрильной нейролептической энцефалопатии) // Журн. невропатол. и психиатр. 1987. Вып. 9. С. 1391-1396.

2. Говорин Н.В., Ложкина А.Н. Антитела к нейролептикам и их роль

в механизмах формирования терапевтической резистентности при психофармакотерапии больных параноидной шизофренией // Журн. невропатол. и психиатрии. 1991. Вып. 7, Т. 91. С. 117-121.

3. Кекелидзе З.И. Чехонин В. П. Критические состояния в психиатрии.

М.: ГНЦССП им. В.П.Сербского, 1997. 362 с.

4. Малин Д.И. Эффективность применения плазмафереза в лечении побочных эффектов и осложнений нейролептической терапии // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. № 4. С. 82-84.

5. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.:

Вузовская книга, 2000. 207 с.

6. Малин Д.И., Равилов Р.С., Козырев В.Н. Эффективность бромокриптина и дантролена в комплексной терапии злокачественного нейролептического синдрома // Российский психиатрический журнал. 2008. N° 5. С. 75-81.

7. Ромасенко В.А. Гипертоксическая шизофрения. М.: Медицина,

8. Тиганов А.С. Фебрильная шизофрения: клиника, патогенез, лечение.

М.: Медицина, 1982. 128 с.

9. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития

фебрильных приступов шизофрени и система их терапии. - М.; -1997.- 232c.

10. Чехонин В.П., Морозов Г.В., Морковкин В.М., Кекелидзе З.И. Иммунохимическое изучение проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера при критических состояниях, обусловленных фебрильной шизофренией и острыми алкогольными энцефало-патиями // Мат. 8 съезда невропат. и психиатр. М., 1988. Т 3. С. 132-134.

11. Agrawal S., Vincent A., Jacobson L. et al. Successful treatment of antiN-methyl-d-aspartate receptor limbic encephalitis in a 22-monthold child with plasmapheresis and pharmacological immunomodulation // Arch. Dis. Child. 2009. Vol. 95. P. 312.

12. Braakman H.M., Moers-Hornikx V.M., Arts B.M. et al. Pearls and oysters: electroconvulsive therapy in anti-NMDA receptor encephalitis // Neurology. 2010. Vol. 75. P. 44-46.

13. Caroff S.N. The neuroleptic malignant syndrome // J. Clin. Psychiat. 1980. Vol. 41, N 3. P. 1-26.

14. Caroff S.N., Mann S.C. Neuroleptic malignant syndrome // Psycho-pharmacol. Bull. 1988. Vol. 24. P.25-29.

15. Consoli A., Ronen K., An-Gourfinkel I. et al. Malignant catatonia due to anti-NMDA-receptor encephalitis in a 17-year-old girl: case report // Child Adolesc. Psychiatry Ment. Health . 2011. Vol. 5. P. 15.

16. Dalmau J., Tuzun E., Wu H.Y., Masjuan J. et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma // Ann. Neurol. 2007. Vol. 61. P. 25-36.

17. Dalmau J., Gleichman A. J., Hughes E.G. et al. Anti-NMDAreceptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies // Lancet Neurology. 2008. Vol. 7, N. 12. Р. 1091-1098.

18. Dalmau J., Lancaster E., Martinez-Hernandez, M. R. et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis // Lancet Neurology. 2011. Vol. 10, N 1. P. 63-74.

19. Ghaziuddin N., Alkhouri I., Champine D. et.al. ECT treatment of malignant catatonia/NMS in an adolescent: a useful lesson in delayed diagnosis and treatment // J. ECT. 2002. Vol. 18, N 2. P. 95-98.

20. Gonzalez-Valcarcel J., Rosenfeld M.R., Dalmau J. Differential diagnosis of encephalitis due to anti-NMDA receptor antibodies // Neurología. 2010. Vol. 25. P. 409-413.

21. Keck P.E, Pope H.G., Cohen B.M., McElroy S.L., Nierenberg A.A. Risk factors for neuroleptic malignant syndrome. A case-control study // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. Vol. 46. P. 914-918.

22. Keck P.E., Pope H.G., McElroy S.L. Declining Frequency ofNeuroleptic Malignant Syndrome in a Hospital Population // Amer. J. Psychiatry. 1991. Vol. 148, N 7. P. 880-882.

23. Kiani R., Lawden, M., Eames P. et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis presenting with catatonia and neuroleptic malignant syndrome in patients with intellectual disability and autism // Br. J. Psych. Bull. 2015. Vol. 39. P. 32-35.

24. Kruse J.L., Jeffrey J.K., Davis M.C. et al. Anti-N-methyl-Daspartatere-ceptor encephalitis: a targeted review of clinical presentation, diagnosis, and approaches to psychopharmacologic management // Ann. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 26. P. 111-119.

25. Kuppuswamy P.S., Takala C.R., Sola C.L. Management of psychiatric symptoms in anti-NMDAR encephalitis: a case series, literature review and future directions // Gen. Hospital Psychiatry. 2014. P. 1-4.

26. Lancaster E., Dalmau J. Neuronal autoantigens - pathogenesis, associated disorders and antibody testing // Nature Reviews Neurology. 2012. Vol. 8, N 7. P. 380-390.

27. Lee A., Glick D., Dinwiddie S. Electroconvulsive therapy in a pediatric patient with malignant catatonia and paraneoplastic limbic encephalitis // J .ECT. 2006. Vol. 22. P. 267-270.

28. Lee E.M., Kang J.K., Oh J.S. et al.18F-Fluorodeoxyglucose PositronEmission Tomography Findings with Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis that Showed Variable Degrees of Catatonia: Three Cases Report // J. Epilepsy Res. 2014. Vol. 4, N. 2. P. 69-73.

29. Levenson J.L. Neuroleptic malignant syndrome // Am. J. Psychiatr5y. 1985. Vol. 142, N 10. P. 1137-1145.

30. Luchini F., Lattanzi L., Bartolommei N. et al. Catatonia and neuroleptic malignant syndrome: Two disorders of the same spectrum? Four case reports // J. Nerv. Ment. Dis. 2013. Vol. P. 36-42.

31. Mann S.C., Auriacombe M., Macfadden W. et all. Lethal catatonia: clinical aspects and therapeutic intervention. A review of the literature // Encephale. 2001. Vol. 27. P. 213-216.

32. Matsumoto T., Matsumoto K., Kobayashi T., Kato S. Electroconvulsive therapy can improve psychotic symptoms in anti-NMDA-receptor encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 2012. Vol .66, N 3. P. 242-243.

33. Mirza M.R., Pogoriler J., Paral K. et al. Therapeutic Plasma Exchange For Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Antibody Encephalitis: A Case Report and Review of Literature // J. Clin. Apheresis. 2011. Vol. 26. P. 362-365.

34. Moscovich M., Novak F., Fernandes A. et al. Neuroleptic malignant syndrome // Arq. Neuropsiquiatr. 2011. N 5. P. 751-755.

35. Norgard N.B., Stark J.E. Olanzapine-associated neuroleptic malignant syndrome // Pharmacotherapy. 2006. Vol. 26. P. 1180-1182.

36. Patel A.L., Shaikh W.A., Khobragade A.K. Et al. Electroconvulsive Therapy in Drug Resistant Neuroleptic Malignant Syndrome // JAPI. 2008. Vol. 56. P. 49-50.

37. Reulbach U.,Dutsch C., Biermann T. et al. Managing an effective treatment for neuroleptic malignant syndrome // Critical Care. 2007. Vol. 11. P. 4-10.

38. Sakkas P.I., Davis J.M., Janicak P.G., Wang Z.Y. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome // Psychopharmacol. Bull. 1991. Vol. 27. P. 381-384.

39. Spivak B. Malin D., Kozirev V. et al. Frequensy of neuroleptic malignant

syndrome in a large psychiatric hospital in Moscow // Eur. Psychiatry. 2000. Vol. 15. P. 330-333.

40. Spivak B. Malin D., Vered Y. et al. Prospective evaluation of circulatory levels of catecholamines and serotonin in neuroleptic malignaut syndrome // Acta Psychitr. Scand. 2000. Vol. 101. P. 226-230.

41. Stauder K.N. Die todliche Katatonie // Arch. Psychiat. Nervenkr. 1934.

Bd. 102. S. 614-634.

42. Steiner J., Walter M., Glanz W. et al. Increased prevalence of diverse N-methyl-Daspartate glutamate receptor antibodies in patients with an initial diagnosis of schizophrenia: specific relevance of IgG NR1a antibodies for distinction from Nmethyl-D-aspartate glutamate receptor encephalitis // JAMA Psychiatry. 2013. Vol. 70. P. 271-278.

43 Strawn J.R., Keck P.E., Caroff S.N. Neuroleptic malignant syndrome // Am. . Psychiatry. 2007. Vol. 164. P. 870-876.

44. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I. et al., Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study // Lancet Neurology. 2013. Vol. 12, N 2. P. 157-165.

45. Trollor J.N., Sachdev P.S. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: a review and report of cases // Aust. NZ J. Psychiatry. 1999. Vol. 33. P. 650-659.

46. Tsutsui K., Kanbayashi T., Tanaka K. et al. Anti-NMDA-receptor antibody detected in encephalitis, schizophrenia, and narcolepsy with psychotic features // BMC Psychiatry. 2012. Vol.12. P. 37.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ИЛИ АУТОИММУННЫЙ АНТИ-NMDA

РЕЦЕПТОРНЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ? Разбор клинического случая с летальным исходом

Д.И. Малин, В.Н. Гладышев

Статья посвящена разбору клинического случая, закончившегося летальным исходом, с расхождением клинического диагноза с данными патологоанатомического исследования. В ней освящена проблема сложности диагностики и дифференциальной диагностики злокачественного нейролептического синдрома и так называемого аутоиммун-

ного КМЭЛ-рецепторного энцефалита. Дано подробное освящение состояние изучаемой проблемы с анализом современных публикаций.

Ключевые слова: летальная (фебрильная) кататония, злокачественный нейролептический синдром, аутоиммунный ЫМБЛ-рецепторный энцефалит, ЭСТ, плазмаферез, иммунотерапия.

NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME OR AUTOIMMUNE ANTI-NMDA RECEPTOR ENCEPHALITIS?

Analysis of a fatal clinical case

D.I. Malin, V.N. Gladyshev

The authors analyze a fatal clinical case, when the pathologist"s investigation questioned the clinical diagnosis. The article discusses difficulties in diagnosis as well as differential diagnosis between neuroleptic malignant syndrome and the so called autoimmune NMDA receptor

encephalitis. The authors provide a state-of-the art description and a review of recent literature on the subject.

Key words: lethal (febrile) catatonia, neuroleptic malignant syndrome, autoimmune NMDA receptor encephalitis, ECT, plasmapheresis, immunotherapy

Малин Дмитрий Иванович - главный научный сотрудник отдела терапии психических заболеваний Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; e-mail: [email protected].

Гладышев Виталий Николаевич - заместитель главного врача Клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б.Ганнушкина ДЗ г. Москвы